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Der Abschluss einer klinischen Studie bedeutet nicht, dass der Lebenszyklus der Trial Master File damit beendet ist. Die Dokumente und Daten, die Aufschluss darüber geben, wie die Studie durchgeführt wurde, müssen unter Umständen über Jahrzehnte hinweg vollständig, lesbar, nachvollziehbar und zugänglich bleiben.
Daraus ergibt sich für Sponsoren, Prüfer und klinische Forschungsorganisationen eine praktische Frage: Was genau muss eine archivierte elektronische Trial Master File enthalten?
Ein archiviertes eTMF muss unter Umständen Dokumente zusammen mit den zugehörigen Metadaten, Verknüpfungen, dem Verlauf und den Nachweisen zur Kontrolle aufbewahren.
Was ist eine Trial Master File?
Die Trial Master File (TMF) ist die Sammlung wesentlicher Dokumente und Aufzeichnungen, die zur Verwaltung einer klinischen Studie dienen und zum Nachweis herangezogen werden, dass diese im Einklang mit dem Protokoll, den geltenden Anforderungen und der Guten klinischen Praxis durchgeführt wurde.
Ein elektronisches Trial Master File (eTMF) wendet dieselben Grundsätze in einer digitalen Umgebung an. Es kann Dokumente, strukturierte Metadaten, Arbeitsabläufe, Versionshistorien, Genehmigungen, Korrespondenz, Systemaufzeichnungen und Informationen zum Prüfpfad umfassen, die über die gesamte Landschaft von Sponsoren, Prüfern, Auftragsforschungsinstituten (CROs) und Dienstleistern hinweg vorliegen.
In den EMA-Leitlinien wird das TMF als Instrument beschrieben, das die Studienleitung durch den Prüfer, den Sponsor und die Auftragsforschungsorganisation (CRO) unterstützt und es Monitoren, Auditoren und Inspektoren ermöglicht, die Durchführung der Studie und die Datenqualität zu bewerten. Dieser Zweck besteht auch nach Beendigung der aktiven Studie fort.
Wie lange muss ein TMF in der EU aufbewahrt werden?
Gemäß Artikel 58 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 sind der Sponsor und der Prüfer verpflichtet, den Inhalt der Stammakte der klinischen Prüfung mindestens 25 Jahre nach Abschluss der klinischen Prüfung zu archivieren, sofern nicht andere Rechtsvorschriften der Union eine längere Aufbewahrungsfrist vorschreiben.
Derselbe Artikel schreibt vor, dass die archivierten Inhalte den zuständigen Behörden auf Anfrage unverzüglich zur Verfügung stehen und zugänglich sein müssen. Ferner ist vorgesehen, dass die für die Archivierung verwendeten Medien die Inhalte während der gesamten Aufbewahrungsdauer vollständig und lesbar erhalten und dass jede Änderung am Inhalt der TMF nachvollziehbar bleibt.
Die medizinischen Unterlagen der Studienteilnehmer unterliegen den geltenden nationalen Rechtsvorschriften; daher sollten sie nicht so behandelt werden, als ob die Aufbewahrungsregelung für die TMF automatisch für jede Kategorie klinischer Unterlagen maßgeblich wäre.
Was sollte bei der Schließung einer eTMF aufbewahrt werden?
Wichtige Dokumente und Unterlagen
Das Archiv benötigt die maßgeblichen wesentlichen Unterlagen, nicht nur eine bequeme Teilmenge davon. Der Umfang sollte sich nach dem Verfahren, den Zuständigkeiten und den Unterlagen richten, die zur Rekonstruktion und Bewertung des Verhaltens erforderlich sind.
Beispiele hierfür sind unter anderem das Protokoll und dessen Änderungen, Genehmigungen, Unterlagen der Prüfärzte, Sicherheitsinformationen, Überwachungsunterlagen, Korrespondenz, Berichte sowie Versionen der Prüfärztebroschüre, die für den Verlauf der Studie relevant sind.
Metadaten und Ablagekontext
Dokumente ohne Ablagekontext lassen sich nur schwer bewerten. Bewahren Sie die Metadaten auf, die Angaben zu der Studie, dem Prüfpräparat, dem Land, dem Standort, dem Meilenstein, dem Eigentümer, dem Status, der Version und anderen relevanten Klassifizierungen enthalten.
Das Archiv sollte eine ausreichende Struktur aufweisen, um zu verdeutlichen, wo der jeweilige Datensatz hingehört und wie miteinander in Zusammenhang stehende Datensätze zusammenpassen.
Versions- und Genehmigungsverlauf
Aus den endgültigen Dokumenten allein lässt sich möglicherweise nicht ableiten, welche Fassung gültig war, wer sie genehmigt hat oder wann sie in Kraft getreten ist. Die entsprechenden Nachweise zur Fassung, zur Unterschrift und zur Genehmigung sollten weiterhin mit der Akte verknüpft bleiben.
Prüfpfad und Rückverfolgbarkeit
Gemäß Artikel 58 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 muss jede Änderung am Inhalt der TMF nachvollziehbar sein. Im Rahmen der Aufbewahrungspraxis sollten zudem Migrations- und Aufbewahrungsmaßnahmen dokumentiert werden.
Das Archiv sollte in der Lage sein, darzustellen, welche Daten aufgenommen wurden, wann sie eingegangen sind, welche Validierungsschritte durchgeführt wurden und ob spätere Maßnahmen eine Darstellung, ein Metadatenfeld oder den Zugriffsstatus verändert haben.
Eigentumsverhältnisse und Verantwortung
Bei klinischen Studien sind die Zuständigkeiten in der Regel auf mehrere Parteien verteilt. In Verträgen und Unterlagen sollte klar festgelegt werden, welche Partei für die Pflege und Archivierung der jeweiligen relevanten Teile des TMF verantwortlich ist.
Im Falle einer Eigentumsübertragung sollten die Übertragung sowie der neue Verantwortliche dokumentiert werden.
System- und Validierungskontext
Sofern ein eTMF zur Erläuterung von Datensätzen auf das Anwendungsverhalten angewiesen ist, können die entsprechende Systemdokumentation, Verfahren und der Validierungskontext Teil des Aufbewahrungsumfangs sein.
Das Ziel besteht nicht darin, jedes technische Artefakt unterschiedslos zu bewahren. Vielmehr geht es darum, die Nachweise zu sichern, die erforderlich sind, um die archivierten Unterlagen zu verstehen und zu bewerten, sobald das ursprüngliche System nicht mehr verfügbar ist.
Die Risiken beim Exportieren eines eTMF in Ordner
Bei einem Massenexport können Dokumentdateien zwar erhalten bleiben, doch wird die Beweiskraft des TMF dadurch geschwächt. Zu den häufigsten Verlusten zählen:
- Ablagestruktur und Zusammenhänge;
- Workflow und Genehmigungskontext;
- Versionsverlauf;
- vollständige Informationen zum Prüfpfad;
- ursprüngliche Kennungen;
- Nachweis, dass alle erwarteten Datensätze übertragen wurden;
- Regelungen für den kontrollierten Zugriff und die Aufbewahrung.
Das Ergebnis kann eine umfangreiche Sammlung lesbarer Dateien sein, die sich bei einer Prüfung nur schwer abgleichen, durchsuchen oder verteidigen lässt.
Ein kontrollierter eTMF-Archivierungsprozess
1. Festlegung der Zuständigkeiten für den Abschluss und die Archivierung
Legen Sie fest, wer die TMF abschließt, offene Qualitätsprobleme klärt, die Übergabe an das Archiv genehmigt und während der Aufbewahrungsfrist die Verantwortung trägt. Die Zuständigkeiten von Sponsor, Prüfer, Auftragsforschungsinstitut (CRO) und Dienstleistern sollten eindeutig festgelegt sein.
2. Festlegung des Aufbewahrungsumfangs
Legen Sie die Dokumente, Daten, Metadaten, Prüfungsnachweise, Beziehungen und den Systemkontext fest, aus denen sich das Archivpaket zusammensetzt. Dokumentieren Sie Ausschlüsse und deren Begründung.
3. Führen Sie Vollständigkeits- und Qualitätsprüfungen durch
Verwenden Sie den entsprechenden TMF-Plan und die Vorlage für erwartete Dokumente, um fehlende, falsch abgelegte, doppelt vorhandene oder ungeklärte Unterlagen zu identifizieren. Bei der Archivierung sollten bekannte Qualitätsprobleme nicht stillschweigend in dauerhafte Unsicherheiten umgewandelt werden.
4. Deterministisch exportieren
Halten Sie die Exportmethode, die Auswahlkriterien, den Zeitplan, die Softwareversion und die verantwortlichen Personen fest. Sperren Sie Änderungen während der Übertragung oder kontrollieren Sie diese, damit die Quelldaten und die Exportdaten abgeglichen werden können.
5. Quellsystem, Export und Archiv abgleichen
Vergleichen Sie gegebenenfalls die Stückzahlen, Kennungen, Dateigrößen und Hashwerte. Bewahren Sie Manifestdateien und Ausnahmeprotokolle auf, damit die Übertragung später nachvollziehbar ist.
6. Inhalt und Kontext bewahren
Erfassen Sie Datensätze einschließlich ihrer Metadaten und Verknüpfungen. Bewahren Sie die verbindlichen Originale auf und dokumentieren Sie etwaige Normalisierungen oder Formatmigrationen.
7. Regeln zur Aufbewahrung und zum Zugriff anwenden
Die Aufbewahrungsfristen sollten den geltenden rechtlichen und organisatorischen Anforderungen entsprechen. Der Zugriff sollte beschränkt, überprüfbar und protokolliert sein, wobei ein praktikables Verfahren für den Abruf im Rahmen einer berechtigten Einsichtnahme vorgesehen sein muss.
8. Abruf und Export von Testdaten
Ein Archiv ist nicht allein deshalb einsatzbereit, weil die Erfassung erfolgreich verlaufen ist. Testen Sie repräsentative Suchvorgänge, die Dokumentenanzeige, die Navigation durch Verknüpfungen sowie den Export von Beweismitteln, bevor Sie das Quellsystem außer Betrieb nehmen.
Kann das ursprüngliche eTMF-System außer Betrieb genommen werden?
Die Anwendung kann möglicherweise außer Betrieb genommen werden, sobald die Organisation nachgewiesen hat, dass das Archiv die erforderlichen Unterlagen und deren Kontext bewahrt, die geltenden Anforderungen hinsichtlich Zugriff und Abruf erfüllt und ausreichende Nachweise für eine kontrollierte Migration vorlegt.
Die Entscheidung sollte risikobasiert und dokumentiert sein. Ein veraltetes System weiter zu betreiben, ist nicht automatisch sicherer. Dies kann zu Belastungen in den Bereichen Cybersicherheit, Support, Lizenzierung und Validierung führen und bietet zudem langfristig nur eine unzureichende Übertragbarkeit von Nachweisen.
Wie die digitale Langzeitarchivierung die Archivierung von eTMFs stärkt
Im Rahmen der digitalen Langzeitarchivierung wird die eTMF nicht als statische Dokumentensammlung, sondern als geregelter Beweismittelbestand betrachtet. Dabei werden Inhalte, Metadaten, Provenienz, Integritätsprüfungen, Aufbewahrungsfristen, Zugriffsprotokollierung und Archivierungsmaßnahmen miteinander kombiniert, sodass die Studienunterlagen auch über die Lebensdauer der Quellplattform hinaus nachvollziehbar bleiben.
Docbyte Vault wurde entwickelt, um Unterlagen und deren Beweiskontext zu bewahren, einen kontrollierten Zugriff zu ermöglichen und Organisationen dabei zu unterstützen, ihre Abhängigkeit von ausgemusterten Betriebssystemen zu verringern. Es ersetzt weder die Aufsicht durch den Sponsor noch das TMF-Qualitätsmanagement oder die Validierungsaufgaben.
Informationen zum allgemeinen regulatorischen Rahmen finden Sie unter GxP-Archivierungsanforderungen: Eine praktische Checkliste und Was ALCOA+ für die langfristige Datenintegrität bedeutet.
Überprüfen Sie Ihr Konzept zur Archivierung des eTMF
Falls Ihr Archivierungsplan hauptsächlich auf einem Dokumentenexport basiert, prüfen Sie bitte, ob Metadaten, Verknüpfungen, Prüfprotokolle, Nachweise zur Vollständigkeit und der Zugriff für Prüfer auch nach der Abschaffung der eTMF-Plattform weiterhin rechtlich haltbar sind.
Erörtern Sie Ihre Anforderungen an die Archivierung im Bereich der Biowissenschaften
