Dutch 
English 
Het afsluiten van een klinische studie betekent niet dat de levenscyclus van het Trial Master File daarmee ten einde is. De documenten en gegevens waaruit blijkt hoe de studie is uitgevoerd, moeten mogelijk nog tientallen jaren lang volledig, leesbaar, traceerbaar en toegankelijk blijven.
Dit roept een praktische vraag op voor opdrachtgevers, onderzoekers en organisaties voor klinisch onderzoek: wat moet er precies worden bewaard in een gearchiveerd elektronisch Trial Master File?
Het kan nodig zijn dat in een gearchiveerd eTMF documenten worden bewaard, samen met de bijbehorende metagegevens, relaties, historiek en bewijs van controle.
Wat is een Trial Master File?
Het Trial Master File, of TMF, is de verzameling van essentiële documenten en gegevens die wordt gebruikt om een klinische studie te beheren en aan te tonen dat deze is uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de geldende vereisten en de goede klinische praktijk.
Een elektronisch Trial Master File, of eTMF, past dezelfde principes toe in een digitale omgeving. Het kan documenten, gestructureerde metagegevens, workflows, versiegeschiedenis, goedkeuringen, correspondentie, systeemgegevens en audittrail-informatie omvatten die worden bewaard binnen het geheel van opdrachtgevers, onderzoekers, CRO’s en dienstverleners.
In de EMA-richtlijnen wordt het TMF omschreven als een hulpmiddel dat het beheer van de klinische studie door de onderzoeker, de opdrachtgever en de CRO ondersteunt en dat waarnemers, auditors en inspecteurs in staat stelt de uitvoering van de studie en de kwaliteit van de gegevens te beoordelen. Dit doel blijft ook na afloop van de actieve studie van kracht.
Hoe lang moet een TMF in de EU worden bewaard?
Artikel 58 van Verordening (EU) nr. 536/2014 schrijft voor dat de opdrachtgever en de onderzoeker de inhoud van het hoofddossier van de klinische proef gedurende ten minste 25 jaar na afloop van de klinische proef moeten bewaren, tenzij andere wetgeving van de Unie een langere termijn voorschrijft.
Ditzelfde artikel schrijft voor dat de gearchiveerde inhoud op verzoek onmiddellijk beschikbaar en toegankelijk moet zijn voor de bevoegde autoriteiten. Het schrijft tevens voor dat de voor de archivering gebruikte dragers de inhoud gedurende de gehele bewaartermijn volledig en leesbaar moeten houden, en dat elke wijziging in de inhoud van het TMF traceerbaar moet blijven.
Medische dossiers van proefpersonen vallen onder de toepasselijke nationale wetgeving; zij mogen derhalve niet zo worden behandeld alsof de bewaartermijnregeling voor het TMF automatisch bepalend is voor elke categorie klinische dossiers.
Wat dient te worden bewaard wanneer een eTMF wordt afgesloten?
Essentiële documenten en dossiers
Het archief heeft de relevante essentiële documenten nodig, niet slechts een selectie daarvan. De reikwijdte dient te worden gebaseerd op de rechtszaak, de verantwoordelijkheden en de documenten die nodig zijn om het handelen te reconstrueren en te beoordelen.
Voorbeelden hiervan zijn onder meer het protocol en wijzigingen daarop, goedkeuringen, documentatie van de onderzoeker, veiligheidsinformatie, monitoringgegevens, correspondentie, rapporten en versies van de onderzoekersbrochure die relevant zijn voor de geschiedenis van het onderzoek.
Metagegevens en archiveringscontext
Documenten zonder context zijn moeilijk te beoordelen. Bewaar de metagegevens die de studie, het artefact, het land, de locatie, de mijlpaal, de eigenaar, de status, de versie en andere relevante classificaties identificeren.
Het archief dient voldoende structuur te behouden om duidelijk te maken waar elk document thuishoort en hoe verwante documenten met elkaar in verband staan.
Versie- en goedkeuringsgeschiedenis
Uit de definitieve documenten alleen blijkt mogelijk niet welke versie van kracht was, wie deze heeft goedgekeurd of wanneer deze in gebruik is genomen. Relevante gegevens over de versie, de handtekening en de goedkeuring dienen aan het dossier gekoppeld te blijven.
Audittraject en traceerbaarheid
Artikel 58 van Verordening (EU) nr. 536/2014 schrijft voor dat elke wijziging in de inhoud van het TMF traceerbaar moet zijn. In het kader van het bewaarbeleid dienen ook migratie- en bewaaractiviteiten te worden gedocumenteerd.
Het archief dient te kunnen aantonen wat er is opgenomen, wanneer dit is binnengekomen, welke validatie heeft plaatsgevonden en of latere handelingen een weergave, een metadataveld of de toegangsstatus hebben gewijzigd.
Eigendom en verantwoordelijkheid
Bij klinische proeven zijn de verantwoordelijkheden doorgaans verdeeld. Uit contracten en documentatie moet duidelijk blijken welke partij verantwoordelijk is voor het bijhouden en archiveren van elk relevant onderdeel van het TMF.
Indien de eigendom wordt overgedragen, dienen de overdracht en de nieuwe verantwoordelijke partij te worden vastgelegd.
Systeem en validatiecontext
Wanneer een eTMF voor de toelichting van gegevens afhankelijk is van het gedrag van de applicatie, kunnen relevante systeemdocumentatie, procedures en de validatiecontext deel uitmaken van de omvang van de bewaring.
Het doel is niet om elk technisch artefact zonder onderscheid te bewaren. Het is bedoeld om het bewijsmateriaal te bewaren dat nodig is om de gearchiveerde gegevens te begrijpen en te beoordelen wanneer het oorspronkelijke systeem niet langer beschikbaar is.
De risico’s van het exporteren van een eTMF naar mappen
Bij een bulkexport kunnen documentbestanden weliswaar behouden blijven, maar wordt de bewijskracht van het TMF aangetast. Veelvoorkomende verliesgevallen zijn onder meer:
- archiveringsstructuur en onderlinge relaties;
- workflow en goedkeuringscontext;
- versiegeschiedenis;
- volledige audit-trail-informatie;
- oorspronkelijke identificatiecodes;
- bewijs dat alle verwachte gegevens zijn overgedragen;
- regels inzake gecontroleerde toegang en bewaring.
Het resultaat kan een omvangrijke verzameling leesbare bestanden zijn die tijdens een inspectie moeilijk te vergelijken, te doorzoeken of te verdedigen is.
Een gecontroleerd archiveringsproces voor eTMF’s
1. De verantwoordelijkheden met betrekking tot de afsluiting en het archiveren vaststellen
Er dient overeenstemming te worden bereikt over wie het TMF afsluit, openstaande kwaliteitskwesties oplost, de overdracht naar het archief goedkeurt en verantwoordelijk blijft gedurende de bewaartermijn. De verantwoordelijkheden van de sponsor, de onderzoeker, de CRO en de leveranciers dienen duidelijk te worden vastgelegd.
2. De reikwijdte van het behoud vaststellen
Geef aan welke documenten, gegevens, metagegevens, controlebewijsmateriaal, relaties en systeemcontext het archiefpakket vormen. Leg uit welke documenten zijn uitgesloten en geef de redenen daarvoor aan.
3. Controles op volledigheid en kwaliteit uitvoeren
Gebruik het toepasselijke TMF-plan en het model voor verwachte documenten om ontbrekende, verkeerd opgeborgen, dubbele of onopgeloste documenten te identificeren. Bij de overdracht naar het archief mogen bekende kwaliteitsproblemen niet ongemerkt worden omgezet in blijvende onzekerheid.
4. Deterministisch exporteren
Leg de exportmethode, selectiecriteria, het tijdstip, de softwareversie en de verantwoordelijke personen vast. Bevries of beheer wijzigingen tijdens de overdracht, zodat de bron en de export met elkaar kunnen worden afgestemd.
5. Bron, export en archief met elkaar in overeenstemming brengen
Vergelijk, waar van toepassing, aantallen, identificatiegegevens, bestandsgroottes en hashwaarden. Bewaar manifesten en uitzonderingsrapporten, zodat de overdracht later kan worden toegelicht.
6. Behoud de inhoud en de context
Importeer records samen met hun metagegevens en onderlinge relaties. Bewaar de gezaghebbende originelen en documenteer eventuele normalisaties of formaatconversies.
7. Zorg voor beheer van bewaartermijnen en toegangsrechten
De bewaartermijn dient in overeenstemming te zijn met de geldende wettelijke en organisatorische vereisten. De toegang dient te worden beperkt, te kunnen worden gecontroleerd en te worden geregistreerd, waarbij een praktische procedure voor het opvragen van gegevens door bevoegde personen moet worden gewaarborgd.
8. Het ophalen en exporteren van testgegevens
Een archief is nog niet klaar alleen omdat het importeren is gelukt. Test representatieve zoekopdrachten, het bekijken van documenten, het navigeren door relaties en het exporteren van bewijsmateriaal voordat u het bronsysteem buiten gebruik stelt.
Kan het oorspronkelijke eTMF-systeem buiten gebruik worden gesteld?
Het is wellicht mogelijk om de applicatie buiten gebruik te stellen zodra de organisatie heeft aangetoond dat het archief de vereiste documenten en context bewaart, voldoet aan de geldende eisen inzake toegang en opvraging, en voldoende bewijs bevat van een gecontroleerde migratie.
De beslissing dient op risico’s te zijn gebaseerd en moet worden gedocumenteerd. Het in gebruik houden van een verouderd systeem is niet automatisch veiliger. Dit kan leiden tot extra lasten op het gebied van cyberbeveiliging, ondersteuning, licenties en validatie, terwijl de overdraagbaarheid van bewijsmateriaal op de lange termijn nog steeds ontoereikend is.
Hoe digitale bewaring de archivering van eTMF’s versterkt
Bij digitale bewaring wordt de eTMF beschouwd als een gereguleerde verzameling bewijsmateriaal in plaats van als een statische verzameling documenten. Hierbij worden inhoud, metagegevens, herkomst, integriteitscontroles, bewaartermijnen, toegangslogging en bewaringsmaatregelen gecombineerd, zodat het onderzoeksdossier ook na het einde van de levensduur van het bronplatform begrijpelijk blijft.
Docbyte Vault is ontworpen om documenten en de bijbehorende bewijsconttext te bewaren, gecontroleerde toegang te bieden en organisaties te helpen hun afhankelijkheid van buiten gebruik gestelde operationele systemen te verminderen. Het vormt geen vervanging voor het toezicht door de opdrachtgever, het kwaliteitsbeheer van het TMF of de verantwoordelijkheden op het gebied van validatie.
Voor meer informatie over de bredere regelgevingscontext kunt u het volgende raadplegen: GxP-archiveringsvereisten: een praktische checklist en Wat ALCOA+ betekent voor de gegevensintegriteit op lange termijn.
Evalueer uw aanpak met betrekking tot het eTMF-archief
Indien uw archiveringsplan voornamelijk berust op de export van documenten, dient u na te gaan of de metagegevens, relaties, auditgeschiedenis, bewijs van volledigheid en de toegang voor inspecteurs ook na het verdwijnen van het eTMF-platform nog verdedigbaar blijven.
Bespreek uw archiveringsbehoeften op het gebied van de levenswetenschappen
